Υπήρξε εποχή κατά την οποία η Βαγδάτη υπήρξε το σταυροδρόμι των ευρωπαϊκών και των αραβικών λαών. Στη εποχή της ακμής της υπήρξε το σημαντικότερο κέντρο του αραβικού κόσμου αλλά και ένα από τα μεγαλύτερα εμπορικά κέντρα του τότε κόσμου. Η πόλη χτίστηκε το 762 μ.Χ. από τον χαλίφη Αλ Μανσούρ. Το όνομά της σήμαινε "δώρο Θεού", κάτι που δεν ήταν και τόσο άσχετο προς την πραγματικότητα, μιας και ήταν μια πανέμορφη πόλη με δυο εκατομμύρια κατοίκους, ανάμεσα στους οποίους πολλοί σημαντικοί σοφοί, γιατροί, αρχιτέκτονες και άνθρωποι των γραμμάτων.
174x174px]]
Η Βαβυλώνα περιβαλλόταν από διπλό τείχος 16 χιλιομέτρων που διακόπτονταν από επιβλητικούς πύργους. Η κύρια Πύλη της πόλης καλυπτόταν από σμαλτωμένα γαλάζια τούβλα με αναπαραστάσεις δράκων, ταύρων και λεόντων. Ο ναός που ήταν αφιερωμένος στην προστάτιδα θεότητα βρισκόταν στο κέντρο της πόλης, ήταν πολύχρωμος, είχε επτά ορόφους και περιβαλλόταν από αυλές και κατοικίες ιερέων. Πιο κάτω βρισκόταν το λαμπερό παλάτι του Ναβουχοδονόσορα, και ακόμα πιο πέρα μια επιβλητική πέτρινη γέφυρα ένωνε τις δυο όχθες του Ευφράτη ο οποίος διέσχιζε τη μυθική πόλη.
Tο παλάτι του βασιλιά Ναβουχοδονόσορα ήταν ένα από τα επτά θαύματα του αρχαίου κόσμου. Oι κρεμαστοί κήποι του θεωρήθηκαν ένα επίτευγμα που ξεφεύγει από τα όρια της λογικής, δεδομένου του ότι στη Νότια Μεσοποταμία δεν υπήρξε ποτέ σχεδόν καθόλου βλάστηση. Στη Μοσούλη υπήρξε κάποτε η Νιμρούντ, η πρωτεύουσα των Ασσυρίων, η οποία ιδρύθηκε τον 13ο αιώνα π.Χ. Πολλοί θησαυροί της Μεσοποταμίας βρίσκονται στο Βρετανικό Μουσείο και το Λούβρο. Τον 4ο αιώνα π.Χ., η Μεσοποταμία κατακτήθηκε από τον Μεγάλο Αλέξανδρο. Μετά τον θάνατο του Αλέξανδρου του Μέγα, εκεί ιδρύθηκε το Ελληνιστικό βασίλειο των Σελευκίδων, το οποίο έφτασε στο απόγειό του τον καιρό του Αντίοχου του Μέγα. Οι Έλληνες άποικοι ίδρυσαν στο έδαφος της Μεσοποταμίας πολλές αποικίες, στις οποίες προσήλθαν πολλοί άποικοι από την Ελλάδα (Μακεδονία, Θράκη, Επτάνησα, Μικρά Ασία, νότια Ελλάδα). Οι νέοι άποικοι ίδρυσαν πόλεις σε ανάμνηση της ιδιαίτερης πατρίδας τους (π.χ. Μακεδονόπολις, Ιθάκη, Αμφίπολις, Έδεσσα, Ανθεμουσιάς, Ευρωπός κ.ο.κ.), ή κατά διαταγή των βασιλέων (π.Χ. Σελεύκεια, Κτησιφών, Αντιόχεια, Λαοδίκεια, Απάμεια, Ηράκλεια), ή σαν στρατιωτικοί μακεδονικοί συνοικισμοί (π.χ. Κωμόπολις κ.ά.), ενώ περιοχές ονομάστηκαν από την πατρίδα τους, όπως η Μυγδονία της βορειοδυτικής Μεσοποταμίας. Το ελληνικό στοιχείο επέζησε έως και την αραβική κατάκτηση.
Κατά τον Μεσαίωνα το μοιράστηκαν οι Πέρσες, οι Βυζαντινοί, οι Τουρκομάνοι και οι ορδές των Μογγόλων. Ο Ισλαμισμός διαδόθηκε στην περιοχή κατά τον 7ο μ.Χ. αιώνα και εκεί επίσης έγινε και το Ισλαμικό σχίσμα μεταξύ Σουνιτών και Σιιτών, το οποίο αιματοκυλά την περιοχή μέχρι και τις μέρες μας.